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PC/BPA 政府及国际组织安全评估及观点

2014年美国FDA对双酚A相关文献和数据的审查(一)总体结论

发布日期:2017-08-30 17:29    来源:FDA    浏览次数:137
总体观点

1. 污染因素


不确定性是任何科学研究或评估中固有的。危害识别和风险评估使用一定的标准和方法来识别、减少或处理存在的不确定性,从而提供更有证据权重的结论。在“低剂量”BPA研究领域,不确定性主要源于物种内和物种间对于同一效应的报告的诸多差异和矛盾,即使研究是在相同的剂量范围内也是如此。通过对大量的“低剂量”BPA文献的审查,面对许多声称的BPA影响,我们无法建立合理的或合乎逻辑的综合性毒理学概要或对其进行解释,这主要是因为当前各类文献间存在着诸多不一致。例如,一个研究报道了BPA对特定终点产生影响,而另一个对同一终点进行研究、作用途径或机理与之相同的研究则报道了与其相悖的结果。同样地,当我们试图去对不同剂量、不同给药途径和内剂量学进行比较时,也会出现类似的问题。但是在高剂量BPA的影响却未出现上述情况。高剂量BPA影响的通路与报道的雌激素影响吻合,也支持双酚A是通过雌激素受体介导的通路产生影响的假设。我们对双酚A药代动力学和双酚A的内剂量学的理解同样也支持该结论。

在对低剂量的BPA的影响进行全面的生物学和毒理学评价时,几乎没有研究(如Delclos等,2014年)对多个系统的广泛范围内的研究终点(离散的和相关的)进行评价。但近期的几项研究(在此进行了审查)通过新的方法解释了在不同BPA相关文献中观察到的变化的根本原因,因而可以有助于危害识别和风险评估。能够将观察到的BPA对多种器官体系的影响与受影响组织中的BPA水平关联起来对于证实低剂量BPA具有不良影响的生物学合理性十分关键。因而,这些研究其中一个重要的发现是,即 样品受到污染和由于环境中存在痕量的双酚A而引起的非有意暴露的可能性较大。因此,基于之前关于其他污染物(如二噁英、丙烯酰胺、染料木素)测定中背景污染的经验,本报告中对《环境污染》的标准(参见本备忘录方法部分)在审查过程中也明确加以考虑。然而,我们现在才充分了解糖苷配基BPA的原型对生物样品污染的严重程度。在实验室和/或临床试验、样品采集和分析以及最终的数据纳入和解释的过程中,样品污染和可能带来的无意暴露的评估依然必须进行作为重点加以考虑。Ye等(2013)对医院和实验室环境中可能会造成监测样品污染的多种来源(包括溶剂和设备)的BPA进行了识别和鉴定。Ye等(2013)的研究得到Teeguarden等(2013)的进一步支持,在Teeguarden的研究中,他对各类人体暴露估计的生物监测样品报告和方法进行了对比,并利用其计算人体内剂量和血清/全血比率。Teeguarden还分析了哪些发表的研究中使用的方法可能会造成污染。

Thigpen等(2013)研究了一般的雌激素背景水平和以及/或者污染是否会引起低剂量BPA研究文献中差异的来源。Thigpen的研究将研究低剂量BPA文献中报道的多个影响与较高的、多个水平的雌激素污染相联系。研究结果表明,在对具有弱雌激素活性的低剂量水平的化合物的内分泌影响进行研究时,,如果植物雌激素背景和环境中雌激素的背景水平没有得到有效的控制和/或定量,那么就很难将背景污染作为所报道的影响的可能原因排除在外。为了尽量减小环境中的BPA对研究结果造成影响,Delclos等(2014)啮齿类动物的亚慢性毒理学研究中对以上问题进行了考虑并采取了严格的控制措施。这些措施包括降低和测定雌激素背景和BPA污染的来源,测定BPA的血清水平,采用宽范围的低剂量进行实验以及对多个终点进行测定。尽管采取了一系列严格的管理措施降低环境污染,但是Churchwell等,2014对血清BPA含量的研究依然表明,对照组中BPA的含量与试验组中两个最低BPA剂量水平相近,这就表明,很难从环境中彻底清除所有来源的BPA,因此需要在研究过程中以及很可能出现的无意的或意料之外的暴露保持警惕。在Delclos研究的设计中,根据之前研究报道相关影响的剂量范围,选定2.5 µg/kg bw/d作为最低的剂量。在剂量选择上,剂量制备、重现性和稳定性方面的局限性,以及可接受的标准误也都已被考虑在内。根据两组研究的结果,我们得出结论,由于外源性双酚A的非有意暴露或样品污染的可能性较高,对2.5 µg/kg bw/d及以下剂量所做研究的解释需格外谨慎。

在“污染”部分审查的这些研究表明,在进行危害识别和风险评估以及时建立证据权重评价时,我们需要有严格的标准。由于存在较高的BPA原型的无意暴露或污染、较高或多种环境性雌激素污染或背景的混杂影响以及剂量制备过程中存在的方法学上的局限性,如果相关研究对没能解决存在的上述问题,则其研究结果的解释将受到很大的限制,从而导致在试图将相关研究结果纳入到整体评估中时,往往存在较高的不确定性。然而,此外提到的问题是在强调:许多报道BPA的“低剂量”和“非单调”影响的研究,需要用足够的方法学上的细节来排除由BPA暴露和样品污染引起的假象。
 
2. 药代动力学结论和PBPK模型应用


本文中回顾的一些研究和NCTR的工作依然支持本工作组之前的结论,并使BPA暴露的药代动力学特性有了更加完整的认识。本工作组此前的药代动力学结论现归纳如下,并根据此次的审查对特定的点进行了更新:

2.1 物种间差异和年龄差异

-          所有成年物种的胃肠道和肝脏对低剂量BPA的循环前代谢使糖苷配基BPA的内暴露量降低至经口摄入量的<1%以下。
-          与成年啮齿类相比,新生啮齿类的代谢和排泄能力还没有发育完全,但是新生猴与成年猴在代谢能力方面却非常接近。与新生猴相比,经口摄入相同低剂量的BPA,新生产生的糖苷配基BPA水平大约是新生猴的10倍。
-          二相糖苷配基BPA的代谢产物形成与糖苷配基BPA组织时间过程显示糖苷配基BPA快速消除,并且不认为BPA会吸附并积累在在血清和组织中。
-          糖苷配基BPA不会在胎儿组织中积累,因为胎儿代谢会增强母体代谢,这种增强作用会贯穿整个妊娠期。

2.2 给药途径比较

-          经口暴露后,BPA 通过肠道的系统前二相代谢和肝脏的进一步代谢,BPA 的内暴露量会降低到<1%。因此,肠外给药(静脉注射和皮下注射)糖苷配基BPA 的内暴露远高于经口暴露。
-          大鼠乳汁中糖苷配基BPA 的水平约比孕期血清中含量低300 倍。因此,仔鼠哺乳期暴露产生的糖苷配基BPA 水平比相同的强饲剂量产生的糖苷配基BPA 低500 倍。

2.3 PBPK模型

BPA代谢产物的代谢、分布和消除的新增数据被认定为可用于对现有PBPK模型进行优化,提供物种间对比,和人体内暴露的评估。PBPK模型也能说明通过多种催化BPA葡萄糖醛酸化的葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)进行BPA的代谢。

报告原文下载:
UCM 2014 Updated Review of Literature and Data on Bisphenol A